Небезпечні гени: знайти та знешкодити

24/09/2014 0 комментария

«Всі наші хвороби - це верхівка айсберга, ми бачимо лише їхні просунуту стадію», - вважає завідувач лабораторії генетичних основ клітинних технологій Інституту загальної генетики імені М.І. Вавилова РАН, доктор біологічних наук Сергій Кисельов. Але перш ніж з'явиться видима частина, повинна сформуватися брила. Відбувається це за рахунок мутації генів. Лікування, як правило, направлене лише на усунення наслідків, а не генетичної першопричини захворювання
Саме тому повністю неможливо зцілити, скажімо, від астми або діабету. Багато вчених вбачають вихід у генної терапії - заміну дефектного сегмента ДНК здоровим.
Де слабка ланка?
Перша трудність, з якою зіткнулися дослідники, - пошук того самого дефектного гена. З 3 мільярдів «літер» генетичного коду людини необхідно було знайти лише одну! Американський генетик Френсіс Коллінз, керівник проекту «Геном людини», порівнював цю роботу з пошуком однією єдиною перегорілої лампочки в підвалі будинку десь у Сполучених Штатах.
І все ж до кінця 90-х років минулого століття вдалося виявити ген муковісцидозу - одного з найпоширеніших генетичних захворювань, які передаються від батьків дітям. На це пішло 10 років, при тому що ген, який відповідає за цю патологію, єдиний. Виявити сегменти ДНК, які викликають діабет, серцево-судинні захворювання, рак, буде набагато складніше, оскільки вони пов'язані з величезною кількістю індивідуальних мутацій, та ще й не в одному, а інколи в десятки генів. Пошуки ускладнюються ще й тим, що близько 2000 ділянок ДНК містять дефектні гени, які ніяк не впливають на наше здоров'я.
Через терни
В якості провідників, які доставляють терапевтичні гени, можуть використовуватися віруси. Вони також забезпечують вбудовування генів в геном, а значить і постійну роботу. Хоча це створює певні проблеми - адже по суті відбувається проникнення в клітину чужорідної ДНК, і яка буде реакція на неї організму, напевно спрогнозувати не можна.
Наприклад, використання ретровірусів на стовбурових клітинах крові активував онкоген і в кількох дітей викликало розвиток лейкемії. Велика доза вірусу потрапляла в точку, яка пов'язана з активатором пухлинного росту, і він починав працювати. При зменшенні дози активність знижувалася, але разом з нею і ефективність. Тому в 2003 році FDA (Американська адміністрація з контролю за ліками і харчовими продуктами) тимчасово заборонила клінічні випробування з використанням ретровірусів. Їх застосування було дозволене лише для лікування серйозних захворювань, коли інші способи неефективні.
В даний час Національний інститут медичних досліджень (Великобританія) проводить тестування методів доставки в клітини здорових генів замість дефектних для хворих на муковісцидоз. Доставляти їх безпосередньо в клітини легенів будуть жирові бульбашки, які укладені здорові сегменти ДНК. Експеримент почався буквально кілька місяців тому, і результатів поки немає. Але вчені розраховують, що генна терапія дозволить усунути причину захворювання.
Результати є!
Втім, труднощі компенсуються успіхами, які, швидше, можна назвати справжнім науковим проривом в цій області. Ось лише деякі з них.
За статистикою, атеросклероз в початковій стадії спостерігаються майже в кожного жителя мегаполіса починаючи з 20 років. Це захворювання викликає звуження просвіту судин наростаючими на їх стінках бляшками бляшками. Проблемою вирощування нових кровоносних судин займаються відразу кілька російських наукових центрів: Бакулєвський, Чазова і Інститут стовбурових клітин людини. В останньому вчені запропонували робити ін'єкцію спеціального гена VEGF 165, який формує в цитоплазмі білок, що відповідає за створення нових судин. В результаті вони поступово розростаються, формуючи капілярну мережу по обидві сторони від місця звуження і кровотік відновлюється.
Повна втрата зору (амавроз Лебера) - захворювання, що викликається дефектним геном RPE65. За його вини в сітківці вмирають і не відновлюються світлочутливі клітини, в результаті людина поступово повністю втрачає здатність бачити. Британські медики знайшли спосіб перемогти хворобу. Одному зі своїх пацієнтів з діагнозом амавроз Лебера вони повернули зір. За допомогою тонкої голки в сітківку був введений вірус, який несе в собі здоровий ген. Досвід виявився вдалим.
А вчені з Університету Каліфорнії намагаються вилікувати вроджену глухоту, викликану генетичним дефектом. Втрата слуху відбувається в результаті пошкодження волоскових клітин у внутрішньому вусі, і цей процес до недавнього часу вважався незворотнім. Але, виявилося, їх можна відновити, якщо провести терапію геном VGLUT3, що «відповідає» за слух. Поки провели експеримент на мишах. У результаті генної терапії гризунам повернулася здатність чути. Наступний етап - апробація методу на людину.
Факти
Кожна людина є носієм 5-7 генетичних мутацій, які, при щасливому збігу обставин, можуть ніколи не проявитися. Якщо ж обоє батьків є носіями однакових дефектних генів, ймовірність розвитку захворювання у дитини дуже велика.
Китай - єдина країна в світі, в якій дозволений до використання перший комерційний препарат для проведення генної терапії. Він являє собою комплекс «аденовірусний носій - ген р53» і призначений для лікування лускатого раку шкіри. Його розробка коштувала компанії понад 9,6 мільйона доларів. В ході 5-річних клінічних випробувань у 64% пацієнтів із запущеними випадками раку відзначена повна регресія пухлини, а у 32% - часткова.
Три стратегії генної терапії:
Відновлення функції (при рецесивних спадкових захворюваннях). Коли клітини якого гена втрачають працездатність, для лікування необхідно відновити цю функцію. У клітку доставляється ген, здатний забезпечувати відсутню активность.Подавление функції (при інфекціях або пухлинних трансформаціях). Часто хвороба викликається надмірною активністю, властивою нормальній клітині. Тоді її подавляют.Усиление імунної відповіді (при інфекціях і пухлинах). Клітини модифікують, щоб посилити реакцію організму на небажані явища. Модифікація здійснюється введенням нової генетичної інформації або в клітини, проти яких хочуть збільшити імунну відповідь, або в клітини імунної системи, з допомогою яких хочуть посилити цей ефект.
Олена Бабічева